新型コロナウイルスの感染阻止が期待される国内既存薬剤の同定

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2020-03-18   東京大学

1.発表者

井上純一郎(東京大学医科学研究所 分子発癌分野 教授、アジア感染症研究拠点 北京拠点長)

山本 瑞生(東京大学医科学研究所 分子発癌分野 助教)

合田 仁(東京大学医科学研究所 アジア感染症研究拠点 特任講師)

松田 善衛(東京大学医科学研究所 アジア感染症研究拠点 特任教授)

川口 寧(東京大学医科学研究所 ウイルス病態制御分野 教授、アジア感染症研究拠点 拠点長、研究開発代表者)

2.発表のポイント

◆ 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の原因ウイルス SARS-CoV-2 の感染の最初の段階であるウイルス外膜と、感染する細胞の細胞膜との融合を阻止することで、ウイルスの侵入過程を効率的に阻止する可能性がある薬剤としてナファモスタット

(Nafamostat mesylate、商品名フサン)を同定した。

◆ 本年 3 月初めにドイツのグループはナファモスタットの類似の薬剤であるカモスタット(Camostat mesylate、商品名フォイパン)の SARS-CoV-2 に対する有効性を発表したが(参考文献1)、カモスタットと比較してナファモスタットは 10 分の 1 以下の低濃度でウイルスの侵入過程を阻止した。

◆ ナファモスタット、カモスタットともに急性膵炎などの治療薬剤として本邦で開発され、すでに国内で長年にわたって処方されてきた薬剤である。安全性については十分な臨床データが蓄積されており、速やかに臨床治験を行うことが可能である。

3.発表概要

 東京大学医科学研究所アジア感染症研究拠点の井上純一郎教授と山本瑞生助教は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の原因ウイルスである SARS-CoV-2 が細胞に侵入する最初の過程であるウイルス外膜と細胞膜との融合を、安全かつ定量的に評価できる膜融合測定系を用いて、セリンプロテアーゼ阻害剤であるナファモスタットが、従来発表されている融合阻害剤に比べて 10 分の 1 以下の低濃度で膜融合を阻害することを見いだした。

 SARS-CoV-2 が人体に感染するには細胞の表面に存在する受容体タンパク質(ACE2 受容体)に結合したのち、ウイルス外膜と細胞膜の融合を起こすことが重要である。コロナウイルスの場合、Spike タンパク質(S タンパク質)がヒト細胞の細胞膜の ACE2 受容体に結合したあとに、タンパク質分解酵素である TMPRSS2 で切断され、S タンパク質が活性化されることがウイルス外膜と細胞膜との融合には重要である。井上らは MERS コロナウイルスでの研究結果(参考文献2)をもとに、ナファモスタットやカモスタットの作用を調べたところ、ナファモスタットは 1-10 nM という低濃度で顕著にウイルス侵入過程を阻止した。このことから、ナファモスタットは SARS-CoV-2 感染を極めて効果的に阻害する可能性を持つと考えられる(本研究は国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)による感染症研究国際展開戦略プログラム(J-GRID)の支援を受けた)。

4.発表内容

 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)が原因となる感染症(COVID-19)は、2019 年暮れに中国・武漢で世界で初めて患者が確認されてから、2ヶ月あまりで世界 152 カ国に拡散し、世界保健機構(WHO)も 2020 年 3 月 11 日にパンデミックを宣言した。日本では、感染者の多くが無症候性キャリアもしくは軽症であるものの、重症化しさらに高齢者や基礎疾患がある人の場合には死に至ることがある。しかしながら現時点で効果が確認された治療薬は存在せず、その開発は急務である。既に全世界的に SARS-CoV-2 の感染が拡大している現状を鑑みると、安全性が確認された既存の薬から治療薬を探すいわゆるドラッグリポジショニング(注1)は極めて有効と考えられる。

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