ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)によるがん細胞殺傷効果の理論的な予測に成功

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-新しい薬剤の開発や治療計画の最適化に役立つ数理モデルを開発-

平成30年2月2日
国立研究開発法人日本原子力研究開発機構
国立大学法人京都大学原子炉実験所
国立大学法人筑波大学
一般財団法人電力中央研究所

 【発表のポイント】
  • ホウ素薬剤によるがん細胞殺傷効果の違いをマウス実験で定量的に評価
  • 効果の違いが薬剤濃度の細胞内及び細胞間不均一性に起因することを解明
  • 薬剤濃度の不均一性からがん細胞殺傷効果を予測する数理モデルを開発
  • 開発した数理モデルは、BNCTのみならず放射線治療全般の最適化に有望

国立研究開発法人日本原子力研究開発機構(理事長 児玉敏雄、以下「原子力機構」という。)原子力基礎工学研究センター放射線挙動解析研究グループの佐藤達彦研究主幹、国立大学法人京都大学原子炉実験所の増永慎一郎教授、国立大学法人筑波大学医学医療系の熊田博明准教授、一般財団法人電力中央研究所原子力技術研究所の浜田信行主任研究員による研究グループは、ホウ素中性子捕捉療法の薬剤によるがん細胞殺傷効果の違いを理論的に予測する新たな数理モデルを開発しました。

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)は、同じ放射線量でも投与する薬剤の種類や濃度によってがん細胞殺傷能力(治療効果)が異なりますが、その詳細な依存性やメカニズムはまだ解明されていませんでした。そこで本研究では、2種類のホウ素薬剤を様々な濃度で投与した担がんマウスに中性子を照射し、その治療効果を定量的に調べました。また、原子力機構が中心となって開発した放射線挙動解析コードを用いた細胞レベルの放射線量解析により、動物実験で示唆された薬剤による治療効果の違いが、薬剤が細胞内及び細胞間で不均一に分布する効果に起因することを明らかにしました。この解析結果に基づき、薬剤濃度の不均一性を指標として治療効果を予測する新たな数理モデルを開発し、動物実験結果を精度よく再現することに成功しました。

開発した数理モデルを応用すれば、新しいホウ素薬剤の治療効果の予測や、患者個人の症状に合わせたより最適な放射線治療計画の提案が可能となります。また、α線源内用療法など、他の放射線治療法への応用も期待されています。本成果は、2018年1月17日に英国科学誌『Scientific Reports』に掲載*されました。

*DOI:10.1038/s41598-017-18871-0

【研究の背景】

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy、 以下「BNCT」という。)は、あらかじめホウ素薬剤を投与したがん患者に中性子ビームを照射し、ホウ素と中性子の核反応1)で生じるα粒子やLiイオンを用いてがん細胞を殺傷する治療方法です。体内でα粒子やLiイオンが飛べる距離は細胞1個分程度(~10μm)のため、がん細胞に薬剤を集中して取り込ませれば、正常細胞にあまり損傷を与えずにがん細胞のみ選択的に破壊することができます(図1参照)。したがって、がん細胞と正常細胞が混在している悪性度の高い脳腫瘍などに特に効果的です。BNCTの臨床研究は、従来は原子力機構*や京都大学原子炉実験所など原子炉を保有する限られた施設でしか行うことができませんでしたが、近年、加速器中性子源を用いた専用施設の建設が相次いでおり、今後は全国各地の大学や病院で実施される予定です。

* 従来は研究用原子炉JRR-4で臨床研究を実施していましたが、現在は廃炉措置中

図1 BNCTの治療原理

放射線による細胞殺傷効果は、細胞核に放射線がエネルギーを与えることによって引き起こされると考えられています。したがって、がん細胞、特にその細胞核内やその周辺に選択的に取り込まれるホウ素薬剤の開発を実現できれば、その治療効果は高くなると考えられます。BNCTの臨床研究で主に用いられる2つのホウ素薬剤(BPAとBSH)2)は、それぞれ細胞質及び細胞膜に集積する性質を持っており、この2つの薬剤が同じ濃度でがん細胞に集積された場合、細胞質の方が細胞膜と比べて細胞核に近いため、BPAの方がより高い治療効果が得られることが知られています(図2参照)。この薬剤による治療効果の違いは、X線による治療効果との比(Compound Biological Effectiveness、「CBE」3)、以下「薬剤治療効果比」という。)で表され、BNCTの治療計画を立案する上で極めて重要な指標となります。しかし、その値は限られた動物実験結果などから経験的に決定されており、理論的な解釈はされていませんでした。また、薬剤効果比は放射線量や薬剤濃度にも依存して変化することが知られていましたが、その詳細な依存性やメカニズムはまだ解明されていませんでした。

図2 BPA(細胞質に集積)とBSH(細胞膜に集積)の細胞部位集積性のイメージ
(BPAは、細胞質まで入り込めるため細胞核に付与するエネルギー割合がBSHと比べて高くなります)

【研究の手法】

このような背景から、私たちの研究グループでは、担がんマウスを用いた動物実験と細胞レベルでの線量解析に基づく数理モデルにより、薬剤治療効果比を理論的に予測する研究に取り組みました。以下、その手法の概要を解説します。

動物実験は、京都大学原子炉実験所の中性子ビームを用いて、京都大学動物実験委員会が定める規定に則して実施しました。まず、8~11週齢のマウスの足に扁平上皮がん細胞4)を接種し、14日間飼育して腫瘍の大きさが約1cmとなるようにしました。そして、それらマウスにホウ素薬剤BPA及びBSHをそれぞれ3種類の濃度で投与し、腫瘍部位のホウ素濃度が約17、23、及び26 ppmとなるようにしました。その後、それらマウスの腫瘍部位を原子炉からの中性子ビームで照射し(図3参照)、照射後、マウスからがん細胞を取り出してその生存率をコロニー形成法5)により測定することでその治療効果を推定しました。また、比較データとして、ホウ素薬剤を投与しないマウスに中性子及び光子ビームを照射した実験も行いました。なお、これらの実験結果は、既に2014年に論文として発表6)されていましたが、今回、開発した数理モデルによる解析のために放射線量のデータなどを再評価しました。

図3 マウス照射中の様子

一方、数理モデルによる解析は、原子力機構が中心となって開発している粒子・重イオン輸送計算コード「PHITS」7)と、確率論的マイクロドジメトリ動態モデル(Stochastic Microdosimetric Kinetic Model、以下「SMKモデル」という。8))を組み合わせて実施しました。その解析の流れを図4に示します。まず、PHITSを用いて、ホウ素薬剤が細胞核、細胞質、細胞膜、及び細胞外に局在した場合の細胞核に与えるエネルギーをそれぞれ詳細に計算しました。そして、 各ホウ素薬剤の細胞部位の集積性を考慮し、腫瘍全体の平均放射線量ではなく、細胞生存率により直接的な関係にある細胞核内に限定した放射線量(以下、「細胞核線量」という。)の平均値と分散を評価しました。その際、薬剤ががん細胞間に均一に分布しない効果も考慮しました。そして、得られた細胞核線量の平均値と分散をSMKモデルの入力情報として、個々のがん細胞の生存確率及びそこから推定される細胞集団の生存率を計算しました。従来モデルと比較した本数理モデルの最大の特徴は、経験的に決められたパラメータを用いず、ホウ素薬剤濃度の細胞内及び細胞間不均一性から理論的に細胞生存率を計算できる点にあります。したがって、本数理モデルは、薬剤や放射線場の特性が変わっても普遍的に利用することができ、従来モデルでは困難であった様々な条件に対する包括的な解析が可能となります。

図4 本研究で実施した数理モデルによる解析の流れ

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