医薬品合成などに使用される金属触媒の配位子合成に成功～量子化学計算により出発原料を特定し反応経路を予測～

2022-11-22

2022-11-21 北海道大学,科学技術振興機構

ポイント

安価で入手が容易なエチレンを出発原料とすることで、金属触媒を形作るＤＰＰＥ誘導体の化学合成が可能なことを、量子化学計算を用いて効率的に発見。
計算結果によって得られた出発原料からヒントを得て、非対称なＤＰＰＥ誘導体の合成に成功。非対称性を持つことでＤＰＰＥ誘導体が新たな機能を発現できる可能性を示唆。
量子化学計算による出発原料の高精度予測は、高収率な化学反応創出技術として有機合成化学分野の発展に大きく貢献することが期待される。

ＪＳＴ事業の１つであるＥＲＡＴＯ前田化学反応創成知能プロジェクトにおいて、北海道大学創成研究機構化学反応創成研究拠点（ＷＰＩ－ＩＣＲｅＤＤ）の髙野秀明特任助教、美多剛特任准教授、および同拠点拠点長・同大学院理学研究院の前田理教授らの研究グループは、人工力誘起反応法（ＡＦＩＲ法）などの量子計算化学手法をたくみに用いて、対称、および非対称１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ：Ａｒ^１_２Ｐ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＰＡｒ^２_２：Ａｒ^１，Ａｒ^２＝芳香族基、Ａｒ^１＝Ａｒ^２：対称、Ａｒ^１≠Ａｒ^２：非対称）誘導体の合成経路を計算科学により予測し、実験で確認しました。

従来の有機合成化学に立脚した新反応開発では、有機合成化学者の経験や合成のセンスが必要であることに加え、数年単位におよんだ膨大な実験が必要であり、非常に手間のかかるものでした。今回研究グループは金属の配位子として広く使われている二座リン配位子であるＤＰＰＥ（Ｐｈ_２Ｐ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＰＰｈ_２）に対して、逆合成的な量子化学計算を行うことで、２つのリンラジカルを経由してテトラフェニルジホスフィン（Ｐｈ_２Ｐ−ＰＰｈ_２）とエチレンに逆合成されることを突き止めました。この結果に立脚して実験的にテトラフェニルジホスフィンを生成させてエチレン１０気圧下で反応させることで（２種類の反応）、高い収率で目的のＤＰＰＥが合成できることが分かりました。その後、合成化学実験を駆使してそれぞれ違う種類のリンラジカルを発生させることで、非対称なＤＰＰＥ誘導体の合成法の開発に成功しました（３種類の反応）。非対称なＤＰＰＥを簡便に合成することができれば、１）目的の触媒反応の反応性や選択性を制御することが可能となり　２）金属化合物の新たな機能を発現させることができます。しかし、非対称なＤＰＰＥ誘導体の合成法は限られており、今回エチレンから一挙に合成できる本手法は、既存の手法と比べ一線を画しており、出発原料が３種類に増え合成の難易度が増しても、量子化学計算によって示唆されたデータから研究の方向性を見いだすことができ、結果として効率的かつ高収率な反応を開発することができました。

本研究で実施した量子化学計算による出発原料を正確に予測する手法は、次世代型の化学反応創出技術として有機合成化学分野の発展に大きく貢献することが期待されます。

なお、本研究成果は、英国時間２０２２年１１月２１日（月）公開の「ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」誌（オープンアクセス）のオンライン版にＲｅｓｅａｒｃｈＡｒｔｉｃｌｅとして掲載される予定です。

本研究は、「ＪＳＴＥＲＡＴＯ（前田化学反応創成知能プロジェクト）」（ＪＰＭＪＥＲ１９０３）、「文部科学省世界トップレベル研究拠点プログラム（ＷＰＩ）」、「文部科学省科学研究費補助金挑戦的研究（萌芽）」（２１Ｋ１８９４５）、「文部科学省科学研究費補助金基盤研究（Ｂ）」（２２Ｈ０２０６９）、「文部科学省科学研究費補助金学術変革領域研究（Ａ）デジタル化による高度精密有機合成の新展開」（２２Ｈ０５３３０）、「文部科学省科学研究費補助金若手研究」（２２Ｋ１４６７３）、「公益信託医用薬物研究奨励富岳基金」、「上原記念生命科学財団」、「内藤記念科学振興財団」の支援のもとで行われました。

詳しい資料は≫

＜論文タイトル＞

“A theory-driven synthesis of symmetric and unsymmetric 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane analogues via radical difunctionalization of ethylene”: ＤＯＩ：10.1038/s41467-022-34546-5