多剤排出トランスポーターの薬剤排出機構を解明

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スーパーコンピュータ「京」で巨大分子機械の動きを計算

201803/12 理化学研究所/横浜市立大学/東京工業大学

要旨

理化学研究所(理研)計算科学研究機構粒子系生物物理研究チームの松永康佑研究員(JSTさきがけ研究員)、横浜市立大学大学院の山根努特任助教、池口満徳教授、木寺詔紀教授、東京工業大学の村上聡教授らの共同研究グループは、社会問題となっている多剤耐性細菌の原因の一つとされる多剤排出トランスポーター[1]「AcrB」の薬剤排出機構を、スーパーコンピュータ「京」[2]を用いたシミュレーションによって解明しました。

病原菌やがん細胞に対して薬が作用しなくなる「薬剤耐性化」は、現代の医療現場で大きな問題となっています。特に、院内感染を起こす緑膿菌などの薬剤耐性化は、細菌の膜に存在する多剤排出トランスポーターと呼ばれるタンパク質が薬剤を細胞外へ排出することが主な原因と考えられています。そのため、多剤排出トランスポーターの薬剤排出機構の解明が課題となっています。大腸菌由来の多剤排出トランスポーターであるAcrBは、村上教授らが2002年および2006年にX線結晶構造解析[3]によって構造を解明し、それに基づいた作動原理として「機能的回転機構[4]」仮説を提唱しました注1)。2010年には、この仮説は京都大学の高田彰二教授らによる粗視化シミュレーション技法[5]などによって実証されました注2)。しかし、膜を介したプロトン(水素イオン)移動によってどのようにAcrBの構造変化が起き、機能的回転が起るのか、その動的な機構は分かっていませんでした。

今回、共同研究グループは、AcrBとその周りの膜や水分子を「丸ごと」模した全原子モデルを計算機上で再現し、「京」の高並列性を生かすアルゴリズムを用いて薬剤排出過程を計算しました。その結果、AcrBの膜内にあるアスパラギン酸にプロトンが結合すると、薬剤排出へつながる構造変化が引き起こされること、また50オングストローム(Å、1Åは100億分の1メートル)も離れた薬剤排出部位の構造変化へ至る過程を明らかにしました。

本成果は、排出を阻害する薬剤開発の基礎に貢献するとともに、生体分子で見られる化学エネルギー・力学エネルギー変換機構の一例を提供するものです。

本研究は、英国のオンライン科学雑誌『eLife』(3月6日付け)に掲載されました。

本研究の一部は、文部科学省「次世代生命体統合シミュレーションソフトウエアの研究開発」プロジェクトによる支援を受けました。また、本研究はHPCI「京」一般利用課題「最小自由エネルギー経路探索法による多剤排出トランスポーターの薬剤排出機構の解明(課題番号:hp120027)」、ポスト「京」重点課題1研究開発枠(課題番号:hp150269, hp160223, hp170255)として「京」の計算資源を用いて実施しました。

注1) S. Murakami, R. Nakashima, E. Yamashita, T. Matsumoto, and A. Yamaguchi, “Crystal structures of a multidrug transporter reveal a functionally rotating mechanism” Nature 443, 173-179 (2006). doi:10.1038/nature05076
注2)2010年11月17日プレスリリース「多剤排出トランスポーターの機能を分子シミュレーションで初解明

※共同研究グループ

理化学研究所 計算科学研究機構 粒子系生物物理研究チーム
研究員 松永 康佑 (まつなが やすひろ)

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