鏡像異性体を作り分ける酵素の発見

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酵素による[4+2]環化付加反応における立体選択性の制御

2018/07/05 理化学研究所

理化学研究所(理研)環境資源科学研究センター天然物生合成研究ユニットの加藤直樹研究員、高橋俊二ユニットリーダーらの研究グループは、天然物の生合成経路において、鏡像異性体[1]を作り分ける役割を担っている酵素を発見しました。

本研究成果は、天然物の立体選択性をつかさどる酵素を入れ替えることで、非天然型の環構造を持った天然物誘導体を創出できることを示しており、複雑な骨格を持つ有用天然物の合理的創製に新たな指針を与えると期待できます。

[4+2]環化付加反応[2]を触媒する天然由来の酵素が近年、相次いで発見され、注目を集めています。糸状菌が生産する生物活性物質エキセチン[3]の生合成経路において、立体選択的なデカリン[4](二環性の炭化水素構造)の形成を担う「Fsa2[5]」もその一つです。今回、共同研究グループは、エキセチンと鏡像異性体の関係にある類縁化合物フォマセチン[3]を対象に、その生合成遺伝子を同定し、Fsa2のホモログ[6]である「Phm7」の生合成における役割を明らかにしました。さらに、phm7遺伝子をfsa2遺伝子に置換した遺伝子改変糸状菌を作製することで、非天然型の立体配置[7]を持つフォマセチン誘導体の創製に成功しました。今回の成果は、[4+2]環化付加反応を担う遺伝子の改変によって、非天然型環構造を持つ天然物誘導体の創出に成功した最初の例になります。

本研究は、ドイツの科学雑誌『Angewandte Chemie International Edition』の掲載に先立ち、オンライン版(7月4日付け:日本時間7月5日)に掲載されます。

[4+2]環化付加反応を触媒する酵素Fsa2とPhm7の図

図 [4+2]環化付加反応を触媒する酵素Fsa2とPhm7

※研究グループ

理化学研究所 環境資源科学研究センター
天然物生合成研究ユニット
研究員 加藤 直樹(かとう なおき)
テクニカルスタッフⅠ 衣笠 清美(きぬがさ きよみ)
ユニットリーダー 高橋 俊二(たかはし しゅんじ)
ケミカルバイオロジー研究グループ
研究員 野川 俊彦(のがわ としひこ)
グループディレクター 長田 裕之(おさだ ひろゆき)
先進機能元素化学研究チーム(研究当時)
副チームリーダー 滝田 良(たきた りょう)
(現 東京大学大学院 薬学研究科 准教授)
特別研究員 金井 美紗衣(かない みさえ)
チームリーダー 内山 真伸(うちやま まさのぶ)
(現 開拓研究本部内 山元素化学研究室 主任研究員、東京大学大学院 薬学研究科 教授)

※研究支援

本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金 新学術領域研究「生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学(生合成リデザイン)(領域代表:阿部郁朗)」および同基盤研究A「微生物二次代謝遺伝子の改変、覚醒による新規生物活性物質の創出(研究代表者:長田裕之)」による支援を受けて行われました。

背景

[4+2]環化付加反応(ディールス・アルダー反応)は、有機合成化学において最も重要な反応の一つです。近年、天然物の生合成経路において、この反応を触媒する酵素の発見が相次いでいます。2015年に加藤研究員らが発見した、糸状菌が生産するエキセチンの生合成経路において、立体選択的にデカリン(二環性の炭化水素構造)の形成を担う「Fsa2」もその一つです注1)。しかし、これまでに発見された酵素の進化的起源は異なっており、それぞれの生合成経路に特化していることから、酵素機能の全容は明らかになっていません。

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