FOPにおける骨化を抑える新たな候補物質の同定

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治療法探索へ新しい戦略への可能性を拓く

2018/11/02  京都大学

日野恭介 iPS細胞研究所共同研究員(大日本住友製薬株式会社研究員)、趙成珠 同特定研究員、池谷真 同准教授らの研究グループは、マウスの培養細胞を用いた進行性骨化性線維異形成症(FOP)に対する薬剤のハイスループットスクリーニング(一度に多種類の化合物から有効な化合物を見つける手法)系を構築し、それを用いて2つの候補化合物を見出しました。

本研究成果は、2018年11月2日に、米国の国際学術誌「Stem Cell Reports」のオンライン版に掲載されました。

研究者からのコメント

今回見出した候補物質は、すぐに臨床で効果を確認する段階に進められるわけではありません。新しい薬を作る際にはどうしても途中で開発中止となってしまう候補物質もでてきます。しかし、今回のように候補物質を新たに提示することで、薬剤開発の可能性を高めるとともに、FOPが起こるメカニズムの解明につなげられると期待しています。

概要

これまでの研究から、FOP患者の細胞では、骨形成のシグナルを伝達するACVR1という遺伝子が、変異することで過剰に働き、骨化が進みやすくなっていることがわかっていました。しかし、FOPを治療する薬は未だに存在しません。

本研究グループは、まずATDC5というマウスの奇形腫由来の培養細胞に、FOP患者に特有の遺伝子変異を持ったACVR1を働かせ、ハイスループットスクリーニング系を立ち上げました。そして、約5000種類の化合物を用いて有効な化合物を探索(スクリーニング)したところ、2つのヒット化合物AZD0530とTAK 165が得られました。また、これらの化合物はFOP患者由来のiPS細胞を使った実験でも軟骨形成を抑制し、FOPの病態を再現したマウスでも異所性骨化(本来骨組織が存在しない部位に骨が形成されること)を抑制する効果が見られました。

本研究成果により、FOP治療薬の新たな候補化合物の発見による薬剤開発、FOPが起こる分子メカニズムのさらなる解明が期待されます。

図:本研究の流れ

書誌情報
  • 朝日新聞(11月2日 29面)、京都新聞(11月2日 25面)、産経新聞(11月2日 28面)、日刊工業新聞(11月2日 29面)および日本経済新聞(11月2日 38面)に掲載されました。

詳しい研究内容について

FOP における骨化を抑える新たな候補物質の同定

〜治療法探索へ新しい戦略への可能性を拓く〜

ポイント

●軟骨を形成する培養細胞を用いて新しい FOP に対する候補薬を選択するハイスループットスクリー ニング系注 1)を構築した 

●ハイスループットスクリーニング系等を用いて 2 つの化合物を見出した 

●複数の候補物質を提示することで薬剤開発の可能性を高めることが期待できる

1.要旨

日野恭介研究員(大日本住友製薬株式会社 リサーチディビジョン 疾患 iPS 創薬ラボ、京都大学 CiRA 増殖分化機構研究部門)、趙成珠研究員、池谷真准教授(京都大学 CiRA 臨床応用研究部門)らの研究 グループは、マウスの培養細胞を用いた進行性骨化性線維異形成症(FOP)に対する薬剤のハイスルー プットスクリーニング系を構築し、それを用いて 2 つの候補化合物を見出しました。

これまでの研究から、FOP の患者さんの細胞では、ACVR1 注 2)という遺伝子が変異することで過剰に働 き、骨化が進みやすくなっていることがわかっていましたが、FOP を治療する薬は未だに存在しません。今 回の研究では、まず ATDC5 というマウスの奇形腫由来の培養細胞に、FOP 患者さんに特有の遺伝子変 異を持った ACVR1 を働かせ、ハイスループットスクリーニング系を立ち上げました。約 5,000 種類の化合 物を用いてスクリーニングを行ったところ、2つのヒット化合物が得られました。これら化合物はFOP患者さ ん由来の iPS 細胞を使った実験でも軟骨形成を抑制し、FOP の病態を再現したマウスでも異所性骨化を 抑制する効果が見られました。こうした結果から、FOP のさらなる解析やドラッグリポジショニングに貢献で きると考えられます。

この研究成果は 2018 年 11 月 2 日(日本時間)に「Stem Cell Reports」で公開されました。

2.研究の背景

FOP は筋肉や腱、靭帯などの組織の中など、本来とは異なる場所に骨ができてしまう病気で、200 万人 に 1 人程度の割合で罹患し、日本には 80 名程度の患者さんがいるといわれている希少難病です。これま での研究により、FOP は骨形成に関わる因子である BMP 注 3)の受容体の一つである ACVR1 遺伝子に突 然変異が生じることで、ACVR1 が過剰に働いてしまうことが原因である事がわかっています。 これまでに研究グループは、FOP 患者さん由来の iPS 細胞(FOP-iPS 細胞)の作製に成功しています。 また、iPS 細胞から間葉系間質細胞(induced mesenchymal stromal cells; iMSC) 注 4)を経て軟骨へと分化さ せる方法も確立していました。(参考:CiRA プレスリリース 2015/03/13)

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