マイクロＲＮＡの効率的な制御を可能にする新たな核酸医薬の開発に成功

2019-06-192021-06-11

癌・難病の新たな治療法へ道

2019-06-19 東京医科歯科大学,科学技術振興機構

ポイント

多くの疾患の治療標的分子として注目されているマイクロＲＮＡに対する阻害薬である核酸医薬（アンチミア）を、研究グループが独自に開発した次世代核酸医薬である「ヘテロ２本鎖核酸（ＨＤＯ）」技術を用いて発展させ、新規の分子構造のＨＤＯアンチミアを開発しました。
２本鎖核酸であるＨＤＯアンチミアを用いることにより、従来の１本鎖核酸であるアンチミアのマイクロＲＮＡの抑制効果を、１０倍以上も飛躍的に向上させることに成功しました。さらに研究グループはそのメカニズムとして、ＨＤＯアンチミア自身が独自に有する細胞内のマイクロＲＮＡ分解機構を見いだしました。
ＨＤＯアンチミア技術によって、乳がん・大腸がんなどの多くの癌へのマイクロＲＮＡ阻害薬の開発が実現可能になるばかりでなく、アルツハイマー病などの神経難病、統合失調症などの精神疾患、心不全などの心血管疾患などへの広い応用が期待されます。

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野（神経内科）の横田隆徳　教授、吉岡耕太郎　特任助教らの研究グループは、大阪大学大学院薬学研究科生物有機化学分野などとの共同で、マイクロＲＮＡ^注１）を標的とした従来の核酸医薬の効果を飛躍的に向上する新技術の開発に成功しました。この研究成果は、国際科学誌「ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ」に、２０１９年６月１９日（ＵＴＣ時間）にオンライン版で発表されます。

この研究は科学技術振興機構（ＪＳＴ）戦略的創造研究推進事業ＣＲＥＳＴ「新機能創出を目指した分子技術の構築」研究領域（研究総括：山本尚　教授）における研究課題名「画期的な新規核酸医薬の分子技術の創出」（研究代表者：横田隆徳　教授）などの支援のもとで行われました。

＜研究の背景＞

２２塩基長前後の短いＲＮＡ種の１つであるマイクロＲＮＡは、１マイクロＲＮＡあたり１００種以上のメッセンジャーＲＮＡを抑制することで、さまざまな生命現象を調節しています。そして、マイクロＲＮＡの発現や機能の異常は、癌や神経難病といったさまざまな疾患と関連していることが近年報告されています。そのため、癌を中心とした疾患の診断のためのバイオマーカーとしてのマイクロＲＮＡはすでに臨床応用されているばかりでなく、治療標的分子として特に重要視されてきています。そのマイクロＲＮＡを制御する最も有望な手法の１つが、マイクロＲＮＡに特異的に結合し機能を抑制する核酸医薬（アンチミア）^注２）です。アンチミアは、ＤＮＡやＲＮＡといった天然の核酸分子に加えて、化学修飾をした非天然核酸分子を用いることでマイクロＲＮＡへの認識や安定性を向上させることができ、次々と臨床試験が行われています。しかしながら、その一方で、課題として生体内での有効性が不十分である点があり、毒性も十分には解決されておらず、医療品としての承認認可に至っていません。

本研究グループは従来のメッセンジャーＲＮＡを標的とした１本鎖核酸医薬の効果を大幅に向上できるＤＮＡ／ＲＮＡヘテロ２本鎖核酸（ＨＤＯ）^注３）を開発（２０１５年８月１１日にプレスリリース）し、東京医科歯科大学発のバイオベンチャーである「レナセラピューティクス株式会社（レナ社）」が設立されました。最近、レナ社から日米の大手製薬企業に次々とヘテロ２本鎖核酸技術がライセンス（２０１８年１２月２６日プレスリリース）されています。そこで、研究グループはこれまでのメッセンジャーＲＮＡを標的とした核酸医薬の経験を生かし、新しい種類のＲＮＡであるマイクロＲＮＡの制御能の向上を試みました。

＜研究成果の概要＞

Ｃ型肝炎を対象に臨床試験が行われたアンチミア（ミラベルセン®）と全く同一の１本鎖ＤＮＡ核酸に対して、相補的なＲＮＡ鎖を結合したヘテロ２本鎖核酸（ＨＤＯ）アンチミアを考案・合成しマウスに静脈注射したところ、ＨＤＯアンチミアは従来の１本鎖アンチミアの１０倍以上の肝臓内マイクロＲＮＡ抑制効果を有することが判明しました。このマイクロＲＮＡ制御能の向上は、肝臓ばかりでなく腎臓・脾臓などの多くの臓器でも確認されました（図１）。加えて、１本鎖アンチミアで見られる腎臓の毒性が、ＨＤＯアンチミアでは回避されました。

このＨＤＯアンチミアによるマイクロＲＮＡ制御のメカニズムを詳しく解析すると、細胞内での効果は大きく向上していることが明らかになりました。さらに興味深いことに、ＨＤＯアンチミアは従来の１本鎖アンチミアと異なるマイクロＲＮＡ制御メカニズムを有していました。つまり、１本鎖アンチミアは標的のマイクロＲＮＡに直接結合し１対１で機能抑制をするだけであるのに対して、ＨＤＯアンチミアは結合するだけでなく、治療標的であるマイクロＲＮＡを分解・消失させる作用も有していました（図２）。

＜研究成果の意義＞

マイクロＲＮＡは重要な治療標的分子である一方で、実際の臨床応用への大きな課題の１つとして生体内で十分に制御が可能な技術は乏しいことがありました。今回のヘテロ２本鎖核酸技術により、生体内での非常に高効率なマイクロＲＮＡ制御が可能になり、製造コスト削減につながります。さらに、投与量を減らすことで副作用の回避も可能です。その結果、マイクロＲＮＡ制御核酸医薬の臨床開発が加速され、乳がん・大腸がんなどの多くの癌やアルツハイマー病などの神経難病の画期的な治療につながる可能性を秘めており、さらに心不全の症状改善や脳梗塞の後遺症軽減などの広い臨床応用が期待できます。

＜参考図＞

図１

ヘテロ２本鎖核酸技術を発展させた２本鎖アンチミア（ＨＤＯアンチミア）をマウスに静脈投与したところ、従来の１本鎖アンチミアの標的マイクロＲＮＡ抑制効果を飛躍的に向上させた。

図２

１本鎖アンチミアは標的マイクロＲＮＡに直接結合して機能を阻害するのに対して、２本鎖であるＨＤＯアンチミアは標的マイクロＲＮＡ自体を分解することが可能となり、実際に標的のマイクロＲＮＡ自体が消失していることが確認され、細胞内メカニズムが決定的に異なる。

＜用語解説＞

注１）マイクロＲＮＡ: ２１～２５塩基長のＲＮＡ（リボ核酸）。特定の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（タンパク質をコードするＲＮＡ）を標的とし、その発現や翻訳（タンパク質合成）を阻害することによって遺伝子の発現を抑制することができる。

注２）核酸医薬（アンチミア）: 核酸医薬は天然または非天然の核酸（オリゴヌクレオチド）を基本骨格として利用する医薬品であり、化学合成により製造された核酸分子が直接標的分子に作用する。既存の低分子医薬・抗体医薬では困難であった細胞内ＲＮＡ分子を標的にすることが可能であり、次世代医薬品として注目されている。その核酸医薬の中でも、マイクロＲＮＡの機能抑制を目的としたものを、特にアンチミアと呼ぶ。

注３）ヘテロ２本鎖核酸（ＨＤＯ）: 核酸医薬としての活性を有するＤＮＡ核酸分子（ＤＮＡ鎖）に対して相補的なＲＮＡ鎖を結合させたＤＮＡ／ＲＮＡヘテロ２本鎖構造を有する、新規構造の核酸医薬技術。本研究グループが独自に開発し、一般的に核酸医薬の主流であるｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ）、アンチセンス核酸に続く、第３の核酸医薬技術として注目されている。