2022-04-27 東京大学
小林 修（化学専攻 教授）
北之園 拓（化学専攻 助教）
発表のポイント
- 触媒的不斉合成（注1）に広く用いられるキラルルイス酸触媒（注2）を溶媒と共に回収し、活性を保持したまま繰り返し再使用することに成功した。
- 加水分解による触媒失活が起こり易い3種類の水中有機反応（注3）において実証することで、触媒の頑強性が実用水準にあることを示した。
- 本技術は、活性を保持した状態での触媒の再使用を可能にするのみならず、溶媒ごと回収することによって蒸溜操作など後処理が不要となり、エネルギー消費量の削減に寄与することができる。
発表概要
医薬品や化成品などの迅速合成を可能にする不斉触媒はグリーンケミストリーを実践する鍵であり、カーボンニュートラル実現に向けて、溶媒の留去などのエネルギー消費や廃棄物を伴わない資源循環型プロセスを理想とする。今回、東京大学大学院理学系研究科の小林 修教授、北之園拓助教らのグループは、反応媒体として水を用いることで、触媒と水を繰り返し使用可能にする廃棄物フリーの不斉合成技術を開発した。
高活性なキラルルイス酸は、有機化合物や水分子などに含まれる酸素、窒素、硫黄原子などのルイス塩基と反応することで反応中に失活が進み、反応後も活性を維持することが困難であった。特に反応溶液の繰り返し使用に伴う不純物の蓄積はキラルルイス酸の活性維持において致命的であり、最も困難な課題であった。
本手法では、キラルスカンジウム錯体をポリスチレン骨格に固定化し、遠心分離操作のみで生成物、触媒、水を分離可能にした。メソエポキシドの不斉開環反応では触媒と水を10回再使用することができ、多くの医薬品に見られるキラル1,2-アミノアルコールを効率的に得ることに成功した。また、チオールの不斉1,4-付加反応、ホルマリンを用いる不斉向山アルドール反応にも応用することができた。
本研究成果は、独国化学会誌「Angewandte Chemie」および「Angewandte Chemie International Edition」のオンライン速報版で4月27日（水）午前0時に公開された。
発表内容
研究の背景
化学資源の枯渇や化学系廃棄物の環境負荷に対する懸念、またカーボンニュートラル社会に向けた取り組みを背景として、有機化学の分野では、合成手法の合理化による環境負荷の低減が強く求められている。有機反応に通常用いられる有機溶媒は、排出される化学系廃棄物の8割以上を占めるとされる。また反応後の混合物から溶媒を除去する蒸溜操作のエネルギー消費も課題であり、蒸溜に由来するCO2排出量は化学産業のCO2排出量の4割に上るとされている。溶媒と触媒の両方を回収・再使用することは、工程が簡略化されるため理想的な方法であるものの、溶媒と生成物の分離法を見出す必要があった。特に反応混合物中に残留する不純物によって、触媒が不可逆的に失活してしまうため、不純物の蓄積を避けることが課題であった。
ことに、精密有機合成で広く用いられる高活性キラルルイス酸触媒は、このような不純物の影響を受け易く、医薬品や化成品などの製造過程においてこれらを用いる合成プロセスを採用する際の足かせとなっていた。出発物質、生成物、水などのルイス塩基（注4）が、反応に不可欠なルイス酸と反応分子との結合、また不斉環境の維持に必要なルイス酸と不斉配位子との錯形成、双方において競合してしまうからである。
この問題を解決するためには、触媒の失活を抑制しつつ、高活性な不斉環境を保持する必要がある。本研究では、有機溶媒も界面活性剤も使わない有機合成アクアケミストリー（注5）に着目し、触媒の固定化（不溶化）技術と組み合わせて、触媒と溶媒双方が繰り返し使用可能な不斉合成を目指した。有機溶媒ではなく水を用いると、原料の有機化合物は混和しないため、反応後に抽出操作や遠心分離操作で生成物を容易に単離することができる。また、高活性なアクア錯体（注6）を疎水的な高分子内に適切に区画化（注7）することで、高活性状態の保持を図ることができる。一方、触媒を固定化する段階で触媒の機能低下を招いたり、反応中に活性種が漏出したりするリスクを負う。高いルイス酸性故に、高活性・高選択性の維持と漏出抑制を両立することが最も困難な金属の一つであるスカンジウム触媒に対して、概念実証を行った。
研究の内容
本研究では、ポリスチレン架橋キラル2,2’-ビピリジンを配位子とするスカンジウム錯体を調製し（図1）、メソエポキシドの不斉開環反応において再使用実験を行うことで触媒活性の持続性を評価した。このとき多座配位骨格を活用することで、困難なスカンジウムイオンの漏出抑制を図った。反応後に遠心分離を行うことで、生成物、固定化触媒、水を簡便に分離することができた（図2）。
図1：(a) 本研究で合成したキラルスカンジウム触媒、(b) 水中での触媒イメージ
図2：メソエポキシドの不斉開環反応と反応後の生成物・触媒・水の分離
固定化していないスカンジウム錯体をポリスチレンとともに攪拌した場合には活性が低く、疎水環境の中に固定化されることで触媒活性が大きく上昇することが確かめられた。また本固定化触媒は有機溶媒中や無溶媒下でも活性を示すものの、収率や選択性は水中より劣ることが確かめられた。アニオンの選択は再使用時の活性維持に効果的であり、トリフルオロメタンスルホン酸塩は8回目の再使用時に活性の低下が見られたのに対し、ドデシル硫酸塩では活性の低下が劇的に抑制され、10回目の再使用時にも活性の低下はわずかであった。ウンデシルスルホン酸塩の活性はこれら触媒より劣るものの、10回目の再使用時にも活性の低下は一切確認できなかった。水は繰り返し使用しているため、スカンジウムイオンがわずかでも漏出していれば漏出分が蓄積されている筈であるが、10回繰り返し使用された水からは全く検出されなかった。
また、ベンジルメルカプタンの不斉1,4-付加反応、ホルマリンを用いる不斉向山アルドール反応においても本固定化触媒と水を再使用可能であることを示すことができた。いずれもスカンジウムに対して過剰量のルイス塩基が存在する環境での再使用性であり、本触媒系の顕著な頑強性が裏付けられた。
今後の展開
本研究で得られた成果は、持続可能な社会の実現に向けた有機化学分野の取り組みにおいて、水中有機反応の特徴が大きく貢献できることを示す好例といえる。水そのものの環境調和性、安全性、経済性に加えて、後処理の簡便性や有機溶媒中を凌駕する触媒活性の発現など、精密有機合成の基本戦略に革新的なパラダイムシフトをもたらし得るものである。
今後は触媒活性の更なる改善を図ると同時に、種々の金属触媒種に対して本法を適用することで、多種多様な精密有機合成プロセスを実現していくことが期待される。
発表雑誌
- 雑誌名
Angewandte Chemie, Angewandte Chemie International Edition論文タイトル
Efficient Recycling of Catalyst–Solvent Couples from Lewis Acid-Catalyzed Asymmetric Reactions in Water著者
Taku Kitanosono,* Fangqiu Lu, Koichiro Masuda, Yasuhiro Yamashita and Shū Kobayashi*
用語解説
注1 触媒的不斉合成
僅少の不斉源を用いて理論的に無限の鏡像異性体を合成する手法。野依先生ら3氏が2001年にノーベル賞を受賞している。鏡像異性体とは、鏡に映した像が元の像と重なり合わない関係（右手と左手の関係）にある分子構造を有する分子のこと。不斉（キラル）とは、その性質。
注2 ルイス酸触媒
ルイス酸触媒は、反応分子や水分子などの酸素、窒素、硫黄原子などから電子を受け取ることにより、反応性を飛躍的に向上させることができる。金属錯体の配位子としてキラル化合物を用いることで、触媒近傍の立体環境（＝不斉環境）を制御することができる。
注3 水中有機反応
反応媒体として水を用いる有機反応。伝統的な有機合成手段には厳密な無水条件が要求されることも多いが、近年は触媒的不斉合成など精密有機合成も水中で実現できるようになってきた。
注4 ルイス塩基
ルイス酸とは逆に、電子供与体のこと。ルイス酸と容易に反応する。
注5 有機合成アクアケミストリー
不溶性有機化合物を水中で反応させるための手法として、有機溶媒や大量の界面活性剤によって可溶化、均一化を図ることがある。これに対して有機溶媒などを用いない手法では、原料は水と混和しない状態で反応し、無溶媒下や有機溶媒中で進行する化学反応とは異なる反応性や選択性を示すことがある。最新の研究ではこのような事例が蓄積されつつあり、本研究グループでは、このような可溶化を前提としない有機合成手法を有機合成アクアケミストリーと呼んでいる。
注6 アクア錯体
水分子を配位子とする錯体。配位数を制限したアクア錯体が高いルイス酸性を示すことが知られている。
注7 区画化（compartmentalization）
隔壁により外部環境から隔てること。例えば、固体表面に活性種を固定化（不溶化）した不均一系触媒は、外部の溶媒環境から隔たれた状態にある。
