位置多様性・脱水素型クロスカップリング~ラジカル・酸/塩基反応の協奏により反応位置を操る~

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2020-10-22 理化学研究所

理化学研究所(理研)開拓研究本部袖岡有機合成化学研究室の菅原真純特別研究員(研究当時)、五月女宜裕専任研究員(理研環境資源科学研究センター触媒・融合研究グループ専任研究員)、袖岡幹子主任研究員(同グループディレクター)らの研究グループは、位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応の開発に成功しました。

本研究成果は、脱水素型クロスカップリング反応による位置異性体[1]の選択的供給に貢献すると期待できます。

酸化反応は、化学産業プロセスの30%以上を占める重要な反応です。しかし、酸素分子を酸化剤として用い、異なる二つの炭素-水素結合を切断し、新たに炭素-炭素結合を形成する脱水素型(酸化的)クロスカップリング反応は、反応性や選択性の制御が難しく、その成功例は限定的でした。

今回、研究グループは、オキシインドールあるいはベンゾフラノン二量体のホモリシス[2]により生じる持続性ラジカル[3]を鍵活性種として用い、カテコール類[4]との位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応を実現しました。この反応では、触媒を用いないとカテコールの6位に炭素-炭素結合が形成されたC(6)生成物が合成され、袖岡研究室で開発したパラジウム(Pd)錯体触媒を用いるとカテコールの5位に炭素-炭素結合が形成されたC(5)生成物が合成されます。さらに、有機合成化学、分光学、計算科学を用いた一連の解析により、Pd錯体触媒がどのようにC(5)生成物を選択的に与えるのか実験的・理論的に明らかにしました。新たに見いだしたラジカル・酸/塩基の協奏的反応では、従来エネルギー的に不利と考えられてきた吸熱反応が進行した後に、酸化的芳香族化を経てより安定な最終生成物へと変換されることが明らかとなりました。今後、新しい反応および触媒を開発するための有用な設計指針になります。

本研究は、科学雑誌『ACS Catalysis』に近日掲載予定です。

位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応の図
位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応

背景

2010年ノーベル化学賞の受賞対象になった「クロスカップリング反応」は、触媒を用いて炭素-金属(C-M)結合と炭素-ハロゲン(C-X)結合を切断し、新たな炭素-炭素(C-C)結合を形成させる反応です(図1-i)。

近年では、工程数や副生成物の抑制を目指し、異なる二つの炭素-水素(C-H)結合を切断し、新たなC-C結合を形成させる「脱水素型クロスカップリング反応」の開発が活発に行われています。一般的に、この反応では酸化剤が必要であり、酸化剤として酸素分子を用いるフェノール類の脱水素型クロスカップリング反応では水のみが排出されるため、クリーンな反応として注目を集めています(図1-ii)。しかし、フェノール類同士のホモカップリングの抑制や、フェノール類の位置選択性の制御に課題が残されていました。フェノール類の所望の位置で自在に脱水素型クロスカップリング反応を進行させることができれば、得られる位置異性体は医薬や農薬を開発するための有用なビルディングブロック[5]となります。

一方、これまで袖岡幹子主任研究員らは、オキシインドールあるいはベンゾフラノン二量体のホモリシスにより生じる持続性ラジカルを鍵活性種として用いる「ラジカル-ラジカルクロスカップリング反応」の研究を行ってきました注1,2)。今回、この持続性ラジカルを用いることで、カテコール類との位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応を試みました(図1-iii)。

クロスカップリング反応の図
図1 クロスカップリング反応

i)一般的なクロスカップリング。C-M結合とC-X結合を切断し、新たなC-C結合を形成させる。

ii)フェノール類の脱水素型クロスカップリング。異なる二つのC-H結合を切断し、新たなC-C結合を形成させる。酸化剤としてO2を用いると、水のみが排出されるクリーンな反応である。

iii)カテコール類の位置多様性・脱水素型クロスカップリング。オキシインドール(X=NBoc、X=NH)あるいはベンゾフラノン(X=O)二量体のホモリシスにより生じる持続性ラジカルを鍵活性種として用いる。

注1)Yoshihiro Sohtome, Masumi Sugawara, Daisuke Hashizume, Daiki Hojo, Miki Sawamura, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Mikiko Sodeoka, Heterocycles, doi: 10.3987/COM-16-S(S)75

注2)Rikako Ohnishi, Masumi Sugawara, Mai Akakabe, Tetsuya Ezawa, Hiroyuki Koshino, Yoshihiro Sohtome, Mikiko Sodeoka, Asian J. Org. Chem. doi: 10.1002/ajoc.201900300

研究手法と成果

研究グループは、2017年にN-Boc-2-オキシインドール二量体(以下、オキシインドール二量体)が取り扱いやすい持続性ラジカル前駆体であることを見いだしていました(図2)注1)

持続性ラジカル前駆体N-Boc-2-オキシインドール二量体のX線結晶構造解析の図
図2 持続性ラジカル前駆体N-Boc-2-オキシインドール二量体のX線結晶構造解析

この化合物の単量体同士を結び付けている、ピンク線で示したC(sp3)-C(sp3)結合の長さ(1.6194Å)は、標準的なC(sp3)-C(sp3)結合の長さ(1.53Å)よりも著しく長い。そのため、反応溶媒を加熱するだけで持続性ラジカルが発生する。なお、N-Bocは、インドールのNにtert-ブトキシカルボニル基(CH3)3C-O-C(=O)-が結合していることを意味する。


研究グループは、このオキシインドール(あるいはベンゾフラノン)持続性ラジカル前駆体をフェノール類と選択的に反応させることができれば、フェノール類同士のホモカップリングが抑制され、また、フェノールと相互作用する適切な触媒を添加することで、フェノールの反応位置を制御できるのではないかと考えました。酸素分子を酸化剤として用いる酸化反応では、フラスコ内で酸素が変換されて生じる活性酸素[6]や水により、触媒の活性が失われることが問題となります。そこで、袖岡研究室が開発した、水や酸素に対しても安定な性質を持つ「パラジウム(Pd)錯体触媒」注3,4)を用いました。

まず、持続性ラジカルの前駆体であるオキシインドール二量体と4位に置換基を持つカテコールを反応させました。すると、触媒を用いない反応条件では、カテコールの6位にC-C結合が形成されたC(6)生成物が選択的に合成されるのに対し、Pd錯体触媒を用いるとカテコールの5位にC-C結合が形成されたC(5)生成物が合成されることが分かりました(図3)。

二量体と4位置換型カテコールとの位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応の図
図3 二量体と4位置換型カテコールとの位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応

オキシインドール(X=NBoc、X=NH)あるいはベンゾフラノン(X=O)二量体を持続性ラジカル前駆体として用い、カテコールとのクロスカップリング反応を試みた。触媒を用いない反応条件では、カテコールの6位にC-C結合が形成されたC(6)生成物が選択的に合成されるのに対し、Pd錯体触媒を用いるとカテコールの5位にC-C結合が形成されたC(5)生成物が合成されることが分かった。

注3)Akio Fujii, Emiko Hagiwara, Mikiko Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. doi:10.1021/ja9902827.

注4)Mikiko Sodeoka, Yoshitaka Hamashima, Chem. Commun. doi:10.1039/B911015A.


もともと持続性ラジカルの前駆体として用いたオキシインドールあるいはベンゾフラノン二量体は、対応する単量体からフェリシアン化カリウム(K3[Fe(CN)6])を酸化剤として用いて合成していました。ところが、さらなる検討の結果、二量体でなく単量体を出発原料として用いても、位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応が進行することが分かりました。つまり、触媒を用いない反応条件では、酸素分子の代わりにK3[Fe(CN)6]を酸化剤として用いることで、単量体からC(6)生成物を得られます。また、Pd錯体触媒を添加した反応条件では、酸素分子を酸化剤として用い、二量体を用いた場合と同じように単量体からC(5)生成物を選択的に合成できました(図4)。

単量体と4位置換型カテコールとの位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応の図
図4 単量体と4位置換型カテコールとの位置多様性・脱水素型クロスカップリング反応

単量体(図ではオキシインドール単量体)を持続性ラジカル前駆体として用い、カテコールとのクロスカップリング反応を試みた。触媒を用いない反応条件では、酸素分子の代わりにフェリシアン化カリウム(K3[Fe(CN)6])を酸化剤として用いることで、C(6)生成物を得ることができる。また、Pd錯体触媒を添加した反応条件では、酸素分子を酸化剤として用い、二量体を用いた場合と遜色のなく単量体からC(5)生成物を選択的に合成できる。

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